La collezione del museo è una delle più antiche della Sardegna. Fu Lodovico Baille, nel 1790, a sottoporre senza successo, al ministro del re Carlo Emanuele IV, l’idea di istituire un museo di Storia Naturale e archeologia.
La domanda venne ripetuta 10 anni più tardi, questa volta direttamente al viceré Carlo Felice che la accolse donando addirittura la propria collezione privata al museo. Nacque così il Gabinetto di Antichità e Storia Naturale, sistemato all’intero di una stanza del Palazzo Reale e aperto al pubblico nel 1802.
Il Gabinetto divenne molto famoso tra la popolazione cagliaritana, così Carlo Felice decise di donarlo alla Regia Università di Cagliari nel 1806. Il museo prese il nome di Regio Museo di Storia Naturale e Antichità e fu spostato nel Palazzo Universitario, affidato alle cure di Leonardo de Prunner aiutato da Lodovico Baille.
Il primo nucleo della collezione fu fortemente ingrandito da Gaetano Cara, un archeologo e naturalista che divenne direttore del museo nel 1840. Appassionato di ornitologia, Cara si concentrò soprattutto sulla raccolta di uccelli. Ampliata ulteriormente dai suoi successori, oggi la collezione ornitologica conta circa 1000 esemplari, alcuni dei quali sono specie rare o estinte.
Cara diresse la struttura fino al 1859 quando, a causa di varie vicissitudini, il museo di storia naturale venne diviso da quello di antichità e Cara fu sostituito nel ruolo di direttore dal futuro rettore dell’università di Cagliari, Patrizio Gennari.
Attorno al 1856 infatti il museo aveva attraversato un periodo di crisi causato dalla mancanza di fondi, locali e personale. La struttura fu costretta a chiudere e i pezzi vennero trasferiti nei locali dell'amministrazione comunale in via Roma, dove subirono vari danni. Furono poi distribuiti alle scuole elementari del quartiere di Castello, del comune di Cagliari e in alcune strutture del Rettorato.
Il recupero dei pezzi è merito del professor Luigi Castaldi, che nel 1927 si occupò di riunire la collezione e collocarla alla Stazione Biologica, presso le saline di San Bartolomeo. Il museo poté quindi riaprire al pubblico il 2 Aprile 1930. Durante la seconda guerra mondiale la struttura subì diversi danni, causati dai bombardamenti alleati sull’isola. Molti pezzi della collezione vennero distrutti e il museo fu costretto a chiudere nuovamente per lungo tempo.
A partire dagli anni ’50 il direttore dell’istituto di zoologia e anatomia comparata, il professor Celso Guareschi, e i suoi successori, professor Renzo Stefani e Anna Maria Deiana, si occuparono di recuperare e catalogare i pezzi. Il museo venne messo a disposizione esclusivamente degli studenti di scienze naturali e biologiche e utilizzato come laboratorio per lo studio di zoologia e anatomia.
Oggi il museo è nuovamente aperto al pubblico sotto prenotazione e occupa parte dei locali dell’antica stazione di biologia e dell’istituto di zoologia, ora chiamato sezione di biologia animale e ecologia del dipartimento di scienze della vita e dell’ambiente, situato in via Fiorelli a Cagliari. Qui operano anche alcuni ricercatori specializzati in biologia marina.